Put miostatina: folistatin, ACE-031 i šta se desilo kada je lek ispitan
Put miostatina jedna je od retkih oblasti u istraživanju peptida gde je mehanizam nedvosmislen, dejstvo dramatično, a klinička istorija otrežnjujuća. Sve troje vredi znati.
Šta miostatin radi
Miostatin, zvan i GDF-8, negativni je regulator mišićne mase. Pripada porodici TGF-beta i signalizira preko aktivinskog receptora tipa IIB, ActRIIB. Dok god signal prolazi, rast mišića je zauzdan.
To da je mehanizam stvaran i snažan ne mora da se pretpostavlja — vidi se u prirodi. Životinje sa prirodnim mutacijama miostatina razvijaju izrazito uvećanu muskulaturu; belgijsko plavo goveče najpoznatiji je primer, a odgovarajuće mutacije opisane su i kod pasa, ovaca i u pojedinačnim slučajevima kod ljudi. To nije hipoteza o dejstvu nego uočen fenotip.
Dva načina da se signal blokira
ACE-031 je zamka za ligande: vanćelijski deo ActRIIB spojen sa Fc fragmentom. Ne vezuje receptor na ćeliji, nego hvata signalne molekule koji bi inače do njega stigli. Fc deo je tu zbog poluvremena — slobodan fragment receptora bio bi uklonjen u roku od nekoliko sati.
Folistatin 344 ide direktno na ligand. To je telu sopstveni glikoprotein koji vezuje i neutrališe miostatin i aktivin. Broj označava dužinu izoforme; 344 je varijanta koja cirkuliše, dok se FST-288 vezuje za ćelijske površine i deluje lokalno.
Problem selektivnosti, u dve varijante
Nijedan od njih nije selektivan samo za miostatin, ali su neselektivni na različite načine.
ActRIIB ne vezuje samo miostatin nego i aktivin A, GDF-11 i više BMP-a. Zamka za receptor hvata sve što receptor vezuje — uključujući ligande sa funkcijama daleko izvan mišićnog tkiva.
Folistatin sa visokim afinitetom vezuje miostatin i aktivin. Aktivin ima funkcije u reprodukciji, zapaljenju i zarastanju rana. Dejstvo na mišić nikada ne dolazi izolovano.
Šta se desilo u klinici
Ovo je deo koji nedostaje u većini opisa ACE-031, a istraživaču je važniji od podataka o dejstvu.
ACE-031 razvijan je kao kandidat za lek protiv Dišenove mišićne distrofije. Razvoj je prekinut u fazi 2 nakon izveštaja o neželjenim dejstvima — krvarenju iz nosa i telangiektazijama, dakle proširenim sitnim krvnim sudovima na koži. Verovatno objašnjenje jeste upravo manjak selektivnosti: zamka je vezivala i ligande sa funkcijama u krvnim sudovima.
Da je pretkliničko dejstvo na mišićnu masu bilo reproducibilno, nema sumnje. Molekul je uprkos tome povučen iz razvoja. To je jasan primer da su dejstvo i upotrebljivost dva različita pitanja.
Sopstveni problem folistatina: farmakokinetika
Dejstvo na mišićnu masu u životinjskim modelima reprodukovalo je više nezavisnih laboratorija i spada u najjasnije rezultate u ovom polju. Ali impresivni rezultati dolaze gotovo isključivo iz postavki genske terapije, gde se folistatin neprekidno eksprimira u tkivu.
Slobodan folistatin ima poluvreme mereno u minutima. Rezultat iz modela genske terapije zato govori vrlo malo o tome šta radi injektovani protein. To je razlika koja se gotovo uvek izostavlja.
Zaključak
Put miostatina je stvaran i dejstvo njegovog blokiranja je veliko. Obe raspoložive strategije blokiranja imaju probleme selektivnosti koje sa sadašnjim molekulima nije moguće otkloniti konstrukcijom, a jedna od njih je zbog toga već pala u kliničkom ispitivanju. To je polje vredno proučavanja — otvorenih očiju.
Kategorija: Peptidi za trening. Naučna pozadina: PubMed.
