Melanotan II i PT-141: melanokortinski sistem i dva različita izbora u dizajnu
Melanotan II i PT-141 bliski su rođaci, i to je jedan od retkih slučajeva u kojima je neočekivano sporedno dejstvo postalo osnova odobrenog leka. Ovaj tekst objašnjava porodicu receptora i zašto su ta dva molekula završila tako različito.
Melanokortinski sistem ukratko
Melanokortinskih receptora ima pet, od MC1R do MC5R, i imaju upadljivo različite funkcije iako vezuju srodne ligande:
- MC1R — nalazi se na melanocitima i upravlja sintezom pigmenta. Aktivacija pomera proizvodnju ka eumelaninu, tamnijem pigmentu sa boljom fotozaštitom.
- MC3R i MC4R — nalaze se u centralnom nervnom sistemu i središnji su za regulaciju apetita i energetskog bilansa. MC4R je uz to uključen i u seksualni odgovor.
- MC2R — receptor za ACTH u kori nadbubrežne žlezde.
- MC5R — egzokrine žlezde.
Ligand koji među njima ne pravi razliku istovremeno, dakle, utiče na pigmentaciju, apetit i seksualni odgovor. Upravo se to i dogodilo.
Melanotan II: javnozdravstvena zamisao koja je skrenula
Melanotan II razvijen je na Univerzitetu u Arizoni osamdesetih godina sa razložnom namerom: ako bi se pigmentacija mogla izazvati farmakološki, smanjila bi se potreba za izlaganjem UV zracima, a time i rizik od raka kože.
Molekul je ciklični analog alfa-melanocit-stimulišućeg hormona, alfa-MSH, i neselektivan je — aktivira celu porodicu receptora. Dejstvo na pigmentaciju preko MC1R je funkcionisalo. Ali su tokom studija uočena i dejstva na seksualni odgovor koja sa pigmentom nisu imala veze, kao i uticaj na apetit.
Molekul nigde nikada nije odobren. Razlozi koji se navode u literaturi jesu manjak selektivnosti i objavljeni prikazi slučajeva o promenama na pigmentnim promenama kože pri upotrebi van istraživačkog okvira.
PT-141: sporedno dejstvo postaje cilj
PT-141, generički bremelanotid, dalji je razvoj u kome su prioriteti obrnuti: aktivnost na MC4R postala je namenjeni cilj, a pigmentacija je prigušena.
Presudna crta jeste to što je mehanizam centralni, a ne vaskularni. PDE5 inhibitori deluju periferno na protok krvi. PT-141 deluje na melanokortinske receptore u hipotalamusu i utiče na signalizaciju želje. To su dve sasvim različite tačke napada na ono što površno izgleda kao isti problem, zbog čega je ovaj molekul jedan od retkih farmakoloških alata za proučavanje centralne regulacije.
Koliko je dokumentacija jaka?
Za PT-141: jaka, u svom okviru. Bremelanotid je odobrila FDA pod imenom Vyleesi za hipoaktivni poremećaj seksualne želje kod žena pre menopauze. To podrazumeva podatke iz faze 3 i recenziran bezbednosni profil. Dve ograde: veličina efekta u studijama bila je statistički značajna, ali skromna — razlika koja se često gubi — i odobrenje se odnosi na određenu populaciju i indikaciju.
Za Melanotan II: dejstvo na pigmentaciju je dobro potkrepljeno i mehanizam nedvosmislen. Sve ostalo je slabije okarakterisano, a manjak selektivnosti čini ovaj molekul lošim alatom za proučavanje bilo kog pojedinačnog podsistema — ne može se znati sa kog je receptora uočeno dejstvo poteklo.
Zaključak
Ta dva molekula pokazuju koliko vredi selektivnost prema receptorima. Neselektivni radi mnogo toga i ne da se protumačiti; selektivni radi jednu stvar i postao je lek. To je opšta, a ne pojedinačna pouka.
Proizvodi: PT-141 (Bremelanotid) 10 mg i Melanotan II 10 mg. Kategorija: Dobrobit i hormonski balans.
